L’AIFA in data 26 maggio ha rilasciato il seguente comunicato: A seguito della segnalazione, in soggetti sottoposti a vaccinazione anti-SARS-CoV-2 con i vaccini a vettore virale Vaxzevria (ChAdOx1 nCov-19 della ditta AstraZeneca) e Janssen (Ad.26.COV2.S della ditta Johnson & Johnson), di eventi trombotici in sedi atipiche (trombosi dei seni venosi cerebrali e/o del distretto splancnico), associati a piastrinopenia e con decorsi clinici di particolare gravità, l’AIFA ha nominato un Gruppo di esperti in patologie della coagulazione (Gruppo di Lavoro Emostasi e Trombosi) a supporto della Commissione Tecnico Scientifica (CTS). Il mandato del gruppo era quello di approfondire la plausibilità biologica degli eventi, identificare le eventuali strategie di minimizzazione del rischio e indicare le modalità più corrette per la gestione clinica di questi eventi rarissimi.
Il documento (strutturato in domande e risposte) rappresenta le conclusioni del gruppo di esperti ed è finalizzato a fornire ai medici non specialisti e al personale sanitario le informazioni attualmente disponibili per identificare precocemente e gestire nel modo più appropriato questo evento avverso rarissimo.
Per una dettagliata contestualizzazione del rischio di tali complicanze si rimanda alle conclusioni della valutazione dell’EMA (documenti correlati):
- Vaccino anti-COVID-19 di AstraZeneca: benefici e rischi nel contesto
- Annex to Vaxzevria Art.5.3 – Visual risk contextualisation
Perché Vaxzevria ora è indicato preferenzialmente nei soggetti di età > 60 anni, a differenza di quanto inizialmente raccomandato? Seguendo l’approvazione di EMA, AIFA ha autorizzato il vaccino Vaxzevria (ex COVID-19 AstraZeneca) il 30 gennaio 2021 [18], dando indicazione, in attesa di acquisire ulteriori dati, ad un suo utilizzo preferenziale in soggetti tra 18 e 55 anni. Questa scelta era giustificata dalla scarsità di dati disponibili negli studi registrativi relativi alla popolazione di età > 55 anni, sebbene una buona risposta anticorpale fosse già stata osservata nel campione limitato riferito a questa sottopopolazione. La disponibilità di ulteriori dati (provenienti soprattutto da studi osservazionali condotti in Regno Unito e Scozia e resi noti nel corso del mese di febbraio 2021) relativi a buoni risultati in termini di efficacia e sicurezza del vaccino in fasce d’età superiori [19,20], ha portato a due successive circolari del Ministero della Salute che hanno consentito l’utilizzo del vaccino dapprima in soggetti fino a 65 anni e poi anche in un’età > 65 anni. Successivamente, sono stati però segnalati rari eventi avversi gravi, verificatisi entro 14 giorni dalla somministrazione del vaccino Vaxzevria in soggetti nella maggior parte dei casi di età < 60 anni, prevalentemente donne, caratterizzati da trombosi in sedi inusuali spesso associate a piastrinopenia. Questi elementi hanno portato EMA, dopo una valutazione di tutti i dati di farmacovigilanza, ad aggiornare successivamente le informazioni di sicurezza del vaccino nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e nel Foglio Illustrativo per il paziente. L’analisi dell’EMA ha confermato che il bilancio beneficio/rischio del vaccino Vaxzevria rimane complessivamente positivo, in quanto il vaccino è sicuramente efficace nel ridurre il rischio di malattia grave, ospedalizzazione e morte connesso al COVID-19. Tale bilancio viene ritenuto progressivamente più favorevole al crescere dell’età, sia in considerazione dei maggiori rischi di sviluppare COVID-19 grave, sia per il mancato riscontro di un aumentato rischio degli eventi trombotici sopra descritti nei soggetti vaccinati di età superiore ai 60 anni. Sulla base di tali considerazioni, una circolare del Ministero della Salute [21], tenendo conto del parere della Commissione Tecnico Scientifica (CTS) di AIFA espresso il 7 aprile 2021, ha raccomandato l’uso preferenziale del Vaxzevria in persone di età superiore a 60 anni. Una successiva circolare del
Ministero della Salute [22], acquisito il parere della CTS del 20 aprile 2021, tenuto conto delle
analogie esistenti tra i due vaccini (Janssen e Vaxzevria), sia per quanto riguarda le piattaforme
utilizzate (vettore adenovirale in entrambi i casi) che per la tipologia di eventi (in particolare
relativamente al quadro clinico e all’età di insorgenza), ha stabilito che per il vaccino Janssen debbano
essere previste le stesse condizioni di utilizzo del vaccino Vaxzevria.
C’è un razionale per decidere cosa fare della seconda dose per i soggetti < 60 anni che hanno già assunto la prima dose di Vaxzevria? Questa problematica riguarda solamente il vaccino Vaxzevria, in quanto il vaccino Janssen prevede una singola somministrazione. Come si è visto, i casi di Vaccine-induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia (VITT) riportati dopo la prima dose hanno riguardato pochi soggetti per milione di vaccinati, prevalentemente di sesso femminile, e concentrati nella fascia di età fra 25 e 60 anni. La mancanza di una definizione del meccanismo eziopatogenetico alla base dei casi di trombosi venosa in sedi atipiche accompagnata da piastrinopenia rende difficile prevedere se, e in quale misura, tali complicazioni possano verificarsi dopo la seconda dose nei soggetti che si trovano nella fascia di età in cui si sono verificati la maggior parte dei casi di VITT. Un’ipotesi patogenetica prevede che Vaxzevria, ed in particolare il vettore adenovirale di cui si serve, possa attivare con meccanismi ancora non definiti la cascata coagulativa e che ciò porti, in soggetti con predisposizioni non identificate, al raro fenomeno trombotico in sedi atipiche. In questo caso è ragionevole attendersi che con la prima somministrazione del vaccino si sia già avuta la cosiddetta “deplezione dei suscettibili” [23], ovvero una sorta di selezione dei soggetti che per ragioni non note sono più esposti all’azione di questi ipotetici meccanismi protrombotici, e che pertanto eventuali manifestazioni avverse siano ancora più rare a seguito della seconda dose. Un’ipotesi alternativa porta a supporre che alla base delle manifestazioni trombotiche vi possa essere un meccanismo auto-immune, con la produzione di auto-anticorpi in grado di attivare la coagulazione. Questa ipotesi è stata suggerita dal gruppo tedesco di Greinacher e recentemente pubblicata sul New England Journal of Medicine [24], e prevede che Vaxzevria induca la produzione di auto-anticorpi che, attraverso un’interazione con il Platelet Factor 4, sono in grado di attivare le
piastrine e la coagulazione in generale, provocando un quadro pro-trombotico simile a quello che si
osserva in corso di piastrinopenia da eparina (HIT).
Analoghe osservazioni della presenza di anticorpi anti-PF4 in soggetti con VITT sono state riportate
anche da altri Gruppi [25,26], ed anche in associazione con un altro vaccino con vettore adenovirale
[27].
In questa ipotesi la riesposizione al vaccino potrebbe portare a manifestazioni cliniche importanti in
alcuni soggetti che in occasione della prima dose avevano già attivato una risposta immunitaria
anomala, anche se clinicamente non evidente.
Anche se nella “classica” HIT non vi è evidenza che la ri-esposizione all’eparina a distanza di più di 3
mesi dal primo episodio sia associata ad una ricomparsa del fenomeno [28], nel setting particolare
della vaccinazione con Vaxzevria non si può escludere che un soggetto che non abbia sviluppato la
rara reazione coinvolgente le piastrine con la prima dose, non possa farlo con la seconda.
Alla data del 12 maggio sono stati riportati da parte della Medicines & Healthcare products
Regulatory Agency (MHRA) inglese 15 casi di trombosi atipiche con piastrinopenia su circa 9 milioni
di seconde dosi di Vaxzevria somministrate [3], il che sembrerebbe corrispondere, al momento, ad
un segnale più debole di quello riscontrato per le prime dosi e comunque definibile come molto raro.
Benché tale dato sembri avvalorare l’ipotesi della “deplezione dei suscettibili”, e rassicurare sulla
somministrazione delle seconde dosi, va osservato che non sono disponibili al momento informazioni
sull’età e sesso di questi ultimi casi. Pertanto la sicurezza della somministrazione di Vaxzevria nei
soggetti di età inferiore a 60 anni rimane un tema ancora aperto, e sul quale vi sono margini di
incertezza.
Nonostante queste incertezze, il Gruppo di Lavoro Emostasi e Trombosi ritiene che il completamento
della schedula vaccinale rappresenti la strategia di contrasto alla diffusione del virus SARS-Cov-2 che
garantisce il migliore livello di protezione.
Nel contempo, l’attenta attività di farmacovigilanza già in atto consentirà di raccogliere dati
aggiornati e stabilire l’eventuale necessità di formulare ulteriori raccomandazioni volte ad
ottimizzare, ove appropriato, il profilo beneficio/rischio nel singolo paziente.
